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生物制藥投資嚴重“內卷” KRAS G12C熱門靶點太扎堆!
 

 生物制藥是歷史給予中國醫藥行業引領世界潮流的機會,研發新藥不再是財大氣粗的國際制藥巨頭的游戲,它不再需要從百萬級別化合物分子庫中篩選藥物、各種模型等那些國際藥企巨頭多年積累并占據絕對優勢的資源。

小分子藥要大海撈針般碰運氣從萬千化合物中篩選出有苗頭的新藥,然后在研發軌道上完善優化,耗資巨大,“十年十億美元”、二十億美元很常見。而生物制藥是要在充分理解疾病分子機理的前提下,用分子生物學提供的工具,大膽合理設計藥物,成功率高、耗時短、相對成本低是符合邏輯、已經證明了的。
我國制藥行業一直以來跟蹤做單抗或CAR-T抗腫瘤熱門領域的生物藥,現在mRNA藥物又成為生物制藥領域的新晉寵兒(也有人把它們都算成基因治療技術)!但生物制藥并不是只有跟蹤仿制這一條路,只要生物制藥人才有大膽合理的創新思維,就可以針對患者的需求開辟新領域,低成本、高效率研發原創新藥。
生物制藥時代來臨,機會是公平的。但也要認識到并主動擁抱這個機會,時不我待,時不再來,生物制藥的歐美日企業實際上和我們在同一個起跑線上,是我國制藥行業奮發努力,和世界大藥企同臺競爭、差異化發展的好機會。不能再猶豫,從而浪費時代給予我國制藥行業這個機會了!
盡管生物制藥已經發展了三十多年,但是制藥行業的轉型啟動是緩慢、逐步發生的,到現在發展仍然極不平衡。絕大多數藥企還在小分子藥時代,處在繼續觀望階段。生物制藥轉型和發展相對較好的歐美藥廠畢竟數量有限。
除了各種熱門的抗腫瘤抗體類生物藥,用相對簡單、成本低解決方案治療那些患者眾多疾病的機會很多。企業可選擇、回避和國際大企業直接競爭的差異化發展路徑,積蓄力量并逐步形成有自己特點的優勢領域。這是時代給予生物制藥開拓創新者的紅利,等到這些簡單問題解決了,二三十年后再轉型就很可能只剩下硬骨頭要啃了(可參考輝瑞Ⅱ期臨床的成功率從2017年的17%躍升至2020年的53%)。
打個比方,二十層的高樓沒有電梯,京東小哥不管送貨到那一層都有10塊錢收入。送貨到底層、二層、三層,收入是10塊;費老勁扛貨到二十層,還是只有10塊錢的收入,F在轉型就相當于可以選底層客戶訂單,最多是二、三層;過幾天沒得選,只有二十層住戶的訂單了。從大的格局和企業發展戰略的角度來看,是不是該立刻轉型生物制藥呢?
雖然新機制的生物藥對過去不治之癥常常產生令人驚訝的治療效果,但并不一定和藥企、患者高額花費聯系在一起。想想青霉素發現那個時代的創新,即便放在今天也并非巨額花費,但已經不是那個時代、沒有那個機會了:簡單的抗生素早已是日常用藥,今天想篩選出有競爭力的新抗生素即使花費天價也不一定能做到。
生物制藥跟風仿制不一定花費小,走原創的道路不一定風險大!如果不進行原創藥物的研發,仿制藥就只能在國內市場低價內耗,自然就喪失了在廣闊的國際市場競爭的資格。企業在集采新政之下發展要順應時代潮流,放眼全球藥物市場,在國際競爭中差異化研發產品;針對本地市場的中小藥企轉型也是類似的道理。
多年來,全球有創新能力的人才(包括清華北大中科大的畢業生等)都流向美國,而且美國也注意強調來源不同的研發人員對創新的正面影響,積極吸收背景不同的人加入創新的隊伍。
相比之下,我國創新體制有許多值得改進的地方,這里筆者只提出對目前體制的幾個不理解之處,這是目前生物制藥發展面臨的明顯體制痛點,希望大家討論。
1、為什么生物制藥各種職位招聘、參加創新大賽都要設置回國時間、年齡等條件?
不是在硬技術領域,像人工智能(數據挖掘)、滴滴打車、財務軟件等需要數據收集分析加工、或者直接溝通買家賣家的這種建立市場數字化這樣單項技術領域,創新需要年輕學者鎖定目標勇往直前,年紀輕是優勢。
但說到生物制藥思路和技術,像單克隆抗體、細胞治療、基因治療等都是在理解疾病機理的前提下的復雜知識的綜合應用,更不用說原創的生物藥作用機制和生產技術。要真正做原創藥以滿足患者的需求為目標,不跟風、不跟蹤熱點,原始創新引領生物制藥的時代潮流,年齡大一些正是優勢所在。
健艾仕生物董事長傅新元在接受采訪時說:“中國的創業者們大部分是原來在(歐美)大公司做過的,他們了解大公司的運作,了解各個方面,而且投資人也都很喜歡這類人,他們在過去的30年做出了很大的貢獻。但是他們缺乏自己的創新藥IP的來源,所以他們最常用的就是引進,這樣慢慢在中國投資界形成了一個商業模式:靠License in,做follow,追隨也有微創新。”
傅新元教授所講的現象在社會上就能觀察到,至少在生物醫藥這個領域,留學和在國外工作位置、年限確實能有助于仿制跟蹤,但不能和有原創能力劃等號。經常見到研究單位招聘設置各種條件:學術頭銜、是否留學、留學年限、是否在歐美大公司做過管理、回國時間、是否國內外名牌大學校友等讓人很不理解。
最近很多創業大賽的條件是:"近期回國創業意向或已回國創業不超過4年"。請問4年多一兩天行不行,5年為什么不行?國內原創生物藥為什么不支持、為什么一定要跟蹤歐美,引領潮流不行嗎?為什么創新“外籍人員年齡可以放寬到60歲”,從國內高校畢業、留學拿到綠卡和回國工作的,與原創有什么關系?
我國最高領導人最近在中國科學院第二十次院士大會、工程院第十五次院士大會和第十次中國科學技術協會全國代表大會上強調:“我國要實現高水平科技自立自強,歸根結底要靠高水平創新人才。”
鼓勵創新就不要人為設置障礙、打壓限制人才!無論性別年齡種族國籍,只要是創新人才就應該支持發揮出聰明才智,產生既能滿足市場需求又具有強大競爭力的產品,為全世界的患者服務。這樣類似的研究職位招聘條件或參加創新大賽門檻,表面公正公平,實際是阻礙創新,把創新人才扼殺在搖籃之中。充分說明制訂人事政策那些人不懂行業特點,太想當然。
2. 原始創新要有“靈魂”,有種子才能發芽、才會最終成為參天大樹
原始創新要有靈魂,它表現為一種直覺、靈感、理念和信心,這樣才能克服一切人為的阻撓和自然界給予的困難,勇往直前。有這樣的創新靈魂可能不成功,但是沒有這樣的創新靈魂一定不會成功!
喬布斯是公認的蘋果靈魂,他的直覺、靈感使他有堅定的信念,讓蘋果計算機和微軟一起塑造了計算機硬件技術、軟件發展,才有了人類今天的數據處理世界,改變了辦公室的一切。喬布斯又在手機發展的最早時期就有堅定的信念,把計算機的一切搬到手機上,讓人類有移動的辦公室。雖然他沒有想象到移動網絡能發展的今天這個水平,而且今天的移動世界也遠超喬布斯生前的想象,不過我們也知道,這都是在喬布斯那一代人的思想和技術上發展起來的。
“遙想”當初少年的喬布斯,在他父親的簡陋車庫里萌生了電腦創意,和半路退學的比爾蓋茨一起掀起了電腦軟硬件革命;至于“先有喬布斯,后有手機”無需多言;馬斯克也并不是什么都懂的全才,但他原創的火箭回收、電動汽車這些也是非常好的例子。因此,即便哈佛麻省等名牌大學畢業、多念幾本書或者有各種高檔學術頭銜、具備了創新的基礎、沿著一條已經開拓的道路完善或向既定的目標進取,都是好的科技人才,但不一定是原始創新人才。
3. 創新生物制藥不等待、不仿制跟蹤,依賴創新人才開拓新領域
原創主意只能是有或沒有。好的行業體制就要把這種有超前意識和原創主意的人才選出來,引領整個行業跨越時代發展。
很難想象有中間的狀態,而且中間狀態即使有,也是仿制跟蹤。即便有各種頭銜的專業人員,尤其是在大學只研究寫SCI論文,甚至是在傳統藥物研發方面有經驗和資格的大牛專家,對生物制藥也難得說有深刻理解,很難提什么前瞻性的的建議。參加創新制藥大會或者每次大賽前演講都是強調我國基礎投資不足,發現的“新靶點”不夠,創新時機沒到,“卡脖子”面前束手無策。
對他們來說創新一定是花巨資、多少年在基礎研究和美國并駕齊驅之后才可。這就造成了原創思維不足,無法在科研和技術上產生突破,形成普遍的論資排輩、形式主義的內卷局面,實際上是對行業發展大勢沒有深刻理解,對行業的發展不僅沒有指導作用,反而是有害的。
基礎科學研究就是要高投入,花時間;培養后代科技人員也要耐心,但這不是不能立即進行生物制藥創新研發的理由:上個世紀四十年代后到八十年代,分子生物學的發展已經為生物制藥提供了扎實的理論基礎和研發、生產工具;隨后分子生物學理論和方法進入醫學領域,極大低推動了對疾病分子機理的認識,這些都是公開的學術成果。沒有跟上科學技術時代的進步,不能從分子水平理解生理和病理過程,因此不能在生物制藥領域提出原創的觀點和藥物作用機制,都是自己知識老化、學識淺薄跟不上時代所致,哪里能怪別人甚至別的國家。
行業體制不適應生物制藥發展首先就表現在知識跟不上時代,包括權威學者、專業高校和研究所,重要會議最優時間的報告往往讓人回憶起二三十年前的工作,講到目前的工作多是仿制,至多是跟蹤很接近,完全沒有作為專業人士差異化發展的主張。第二點就是人才的選拔,選擇名牌小學中學大學一個接一個上、SCI論文發表最多的“天才”,政府部門會給予全世界學術界都算好的、遠超普通科技工作者的生活和工作待遇,指望這樣生物制藥科技領先世界。
科技人才需要在沃土中成長,但不能拔苗助長!選擇要服從自然規律,在溫室里開始長得快不一定會最終長得最高最壯實、果實累累!要讓一大批苗子在同樣條件下經受疾風暴雨考驗,脫穎而出才是真正的人才;人才不是數發表NSC論文的篇數,而是要有廣闊視野、遠大格局,又能解決具體問題,不斷向著目標前進。這樣的人才才能引領潮流,擔當重任!
4. 掌握資金和話語權的決策者不理解生物制藥是只能跟風仿制的原因
國家領導人也說:“我國原始創新能力還不強等一系列問題需要繼續下大氣力加以解決。”
據說我國每年培養的有關生命科學的博士數量是世界第一,但為什么就沒有在原創的生物制藥方面體現出來,也來個世界第一呢?
目前有些體制內外利益者說我國生物制藥已經走上了原創的道路,是世界第二。說仿制藥那樣不差,原創第二這樣的說法真過于夢幻,也不大有人相信。就說國土面積僅四萬多平方公里、人口數量接近杭州市、有創新藥巨頭諾華Novartis、羅氏Roche帶領一眾原創藥中小企業的瑞士,都不一定敢說世界第二!而我們環顧四周,國內大部分中小藥企亟待轉型,但尚不知向前路在何方;跟蹤、仿制藥、擴展新藥是有不少,但何來創新第二的成績?
各種生物制藥項目大賽邀請不斷,熱熱鬧鬧,但每次參加項目路演,那些坐在評委席上的投資、研究藥知名人士對生物制藥專業問題不怎么理解,從沒見提出任何在科學技術上有價值的問題。尤其是那些手中掌握著或多或少能夠影響項目發展的經費的,公然為了所謂“業績”要求創新藥物研發也要遵循他們的“邏輯”:仿制跟蹤最好,不要創新,尤其是不要原創。這樣的體制只會為仿制跟蹤項目叫好,有創新也會被藐視或視而不見被淘汰。
那些投資人和“營銷費用高出研發費用一大截”經營企業的“邏輯”很難讓人理解。請問上百個投資項目都是投同一個靶點需要多少資金,在激烈的紅海里跟風投資不就是往大海里扔錢嗎?這樣一窩蜂資金打水漂投資只是不用承擔責任,業績會好?為什么不能拿出來一點原創新藥研發呢?況且離開項目本身對患者疾病的醫療價值來談經濟價值就是邪路。這些人窩里斗、內耗慣了,仿制藥知道一些,希望他們對原創的項目深刻理解并能有前瞻性、做出有智慧的建議,這就太難為他們了。不稀奇每次只能是提問項目已經進展到那一步,臨床幾期了。
生物制藥也可以通過靶點的機制作用,但創新的生物制藥可以不采用傳統小分子化學藥的“靶點”為先策略,研發整體思路和路徑可以完全不同。如果不曉得制藥行業的這個時代特征,就不能正確掌控生物制藥的發展方向,如何做的生物制藥項目大賽評委?
而且如果原創項目做到臨床,還找他們尋求投資一點資金?怪不得馬云當初尋求投資找遍天下都是遇到冷眼。想想投資人當時也許問過馬云類似的問題,但為什么軟銀集團孫正義就能果斷的投資阿里巴巴?
投資人都是經過高考搏殺“出身名門”進入投資領域,他們遵循所學到的投資規則和那些財務指標,不講價值判斷和患者的真正需求,或只用過時舊知識衡量今天全新、原創的生物制藥,這很常見,這樣做也沒有任何風險。但孫正義不是這樣的人,他的眼光讓他能以極低的價格收割歷史發展的紅利:給中國帶來了消費品生產、銷售方式的變革,誕生了世界的阿里巴巴,他也得到了應得的驚人報酬。
這篇文章要放在藥品集采降價這樣的前提下,提出自己對我國制藥行業發展的看法和建議,不是要得罪各大賽評委。評委也是具體規則的執行者,身不由己。需要改的是行業體制,要把原創和投資生產分開,投資人所代表的利益和創新需求要統一起來。
生物制藥投資都投同樣靶點的項目,一窩蜂去科創板上市,玩弄文字游戲都說是原創,實際是嚴重的“內卷”自耗行為。PD-1/PD-L1這樣的教訓還不深刻嗎?現在單抗、雙特異性、甚至更多的特異性也是可以預見:雖然在有這樣平臺的前提下改進創新是有充分理由、成本最小,但幾乎都在抗腫瘤單抗這個競爭激烈的賽道,實質是跟蹤仿制情節嚴重的表現。最近和單抗藥類似的情景又出現在CAR-T和基因治療領域,各個科技開發園區又爭先恐后將巨資投向相同靶點或技術平臺,尤其昂貴的CAR-T療法尚不知誰來買單,是否能結成碩果?目前國內 KRAS G12C 抑制劑研發的火爆競爭程度不亞于PD-1/PD-L1抗體,大概率會重復上演歷史場面的大戲!“內卷”式“內戰”要到什么時候結束?這不僅要浪費巨資,關鍵將會錯過時代給予制藥行業發展的機遇。
低成本跟蹤仿制可以快速滿足廣大患者需求也是我們這樣并不富裕的社會急需。所以不是不能仿制、不能在仿制的基礎上創新,而是強調主流、大型藥企要在這風起云涌的時代為過去無藥可醫的疾病和患者研發出創新生物藥,為小企業樹立轉型榜樣并培養人才,企業本身也在轉型過程中創新向外延申發展,成為國際醫藥市場有力的競爭者。
如果國家大部分行業能這樣做,跨越中低收入陷阱就只是個時間問題!
歐美創新的主體是科學家主導的小微企業,國內事實上不和體制聯系起來,創新的設想是斷不會有資金支持的。
5. 學術交流要平等、促進創新,不可任人唯親、靠頭銜身份壓制異己
什么是創新人才?當然要能夠創新就是創新人才。無論有沒有“創新人才”的封號,創新需要適宜的工作條件和環境才能發揮能量、創新人才會以創新理論或產品回饋社會。
近幾年出現了一個新的行業,就是中介公司。有許多好的中介公司,這是不容置疑的,踏踏實實在政府部門、投資者和沒有市場經驗的研發人員之間架起溝通的橋梁,溢美之詞無需多言。
但是也有很多中介公司,熱衷于搞交際圈,上吃各級政府和園區,下宰普通科技人員,每次活動都是一場等級的展示:給“大咖”各種超人待遇,在聚光燈下互相吹捧,爛炒概念,追逐國際上的熱點(CAR-T、基因治療、熱門靶點.....),根本沒有大家需要的項目科學原理、推理邏輯和技術細節;普通研究人員即使發言路演也要負擔來會路費,更不用說作為普通聽眾要交不菲的參會費用。本來應該開放,鼓勵大家參與的科技活動,讓他們搞成需要一定身份才能參加的閉門交流。網上網下只是轉來轉去那幾篇翻譯過來的文章和幾句行業新聞,從不見有表達自己的觀點、為追求真相而發言爭辯、真刀真槍的討論和觀點的碰撞交鋒。這樣的學術風氣怎么能在以開放為特征的科技領域成為潮流?
像生物制藥這樣的新出現的、綜合各專業在一起的科技領域沒有也不需要任何權威,只需要高瞻遠矚的原創思路和技術創新一條路,需要在不斷學習探索中進步。顯露色彩斑斕的學術帽子、身份高人一等、壓人一頭的現象只能是阻礙創新生物制藥的發展,阻礙、壓制真正原創人才能力的發揮。即便真正青年俊才有奇思妙想,如果不給充分表達的機會和場合也會逐漸“泯然眾人矣”。
只有大家暢所欲言,在公平公正的基礎上討論問題才能激發創新、原創;僅憑領導賞識的、頭戴各種學術桂冠的虛假人才自然不敢登臺亮相(遺憾的是國內會議就是客氣第一,挑戰權威的少之又少);整個行業才能朝氣蓬勃,真正原創人才引領潮流的作用才能顯示和發揮出來。
6. 盼望國家改革行業投資體制,為生物制藥真正創新帶來強勁發展動力
本身我們國家的創新能力就離美國有一段距離,如果再對創新加各種不合理的限制,完全的外行控制投資,結果是沒有原創。管理、投資人,頭戴各種“創新”學術官帽一起就會找出各種不能創新的理由,然后就是跟風投資、玩概念、炒題材,最多只是微創新,甚至偽創新。
現在已經不是上世紀八十年代生物制藥初期探索階段,大部分行業資源要轉型生物制藥的大勢已經明朗。目前行業體制一些慣例,如讓完全不懂技術的人管理投資就是“瞎子摸象”,直接的后果就是繞開原創生物制藥的路徑,We-too一窩蜂選擇抗腫瘤同靶點單抗仿制藥項目; 第二個副作用就是由此產生了生物制藥風險大、耗時長、成功率低的錯誤觀念。這些讓正尋找轉型機會的中小藥企很難做出正確決策,不敢踏入類似生物制藥這樣的新領域,停留在觀望階段,明顯阻礙了國家和地方制藥產業的發展。
因此,為了國家制藥行業在更大的規模和范圍適應時代,轉型生物制藥,同時也為低、中、高技術人才拓展發揮才智的就業渠道,在傳統小分子藥體制下成長起來的管理和研發人員,需要時間理解生物制藥過程。希望有傳統藥物研發經驗的人員能主動接受新的觀念,盡量縮短這個時間。而且藥物不管大、小分子和其它什么形態都要安全有效,這個是不變的。因此,傳統制藥人員的經驗也能在生物制藥過程中,尤其是動物試驗和臨床階段發揮重大作用。
尤其希望國家能夠改進不利于生產力發展的行業體制和規則,讓即懂生物制藥又懂投資的人才加入到評委行列;讓有創新思想和有傳統實踐經驗的人結合起來,使我們的藥企創新產品在往下的幾百年內都能縱橫天下,治愈不論黃白黑所有膚色人的疾患。
創新從來都是九死一生,但我們必須有‘亦余心之所善兮,雖九死其猶未悔’的豪情。
好在現在做生物制藥不需要屠呦呦教授先輩以身試藥的自我犧牲精神,現實中設計良好的生物制藥項目成功率也高于“九死一生”(10%)的幾率,生活在這樣風起云涌的時代,不“面向世界科技前沿、面向經濟主戰場、面向國家重大需求、面向人民生命健康,”立刻創新創業,還要等到什么時候呢?!
我們要充滿自信和自豪,乘上生物制藥這個時代的大船,充分參與國際競爭、壯大我國制藥行業,在波瀾壯闊的原創新藥藍色海洋中,向滿足人類健康生活期望的目標前行。
也為引領下一次藥物行業轉型做好充分準備。
 
 
(2021/7/5 15:49:59      閱讀3181次)

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